六安市毛坦厂中学肇源于抗战时期的“安徽省立第三临时中学”。抗战胜利后,在“安徽省立第三临时中学”的校址上办起了荥阳中学,1948年由私立广城、希平、大成、荥阳以及光禄初级农业职业学校5所学校合并而成“六安县私立六南初级中学”。
1952年,省教育厅接收私立六南初中为公办中学,改名为“安徽省六安第二初级中学”,史称“六安二中”。1958年,学校更名为“安徽省六安毛坦厂初级中学”